Тик-так по-шведски. Нобелевская премия за циркадные ритмы

Периоды сна и бодрствования у человека сменяются с циркадной периодичностью. При исследовании связи периодичности сна и бодрствования с внешними стимулами изучалось изменение продолжительности периода данных колебаний у человека. В отсутствие таких стимулов как свет, который позволяет человеку судить о времени суток, подопытные всё равно ложились спать и пробуждались в обычное время; таким образом, период ритма сон - бодрствование не изменялся и в течение некоторого времени оставался равным 24 часам, правда через некоторое время он увеличился до 36 часов. Когда подопытные возвратились в нормальные условия, то 24 часовой цикл был восстановлен. Таким образом, у человека и у многих других животных есть внутренние часы, которые идут даже в отсутствии внешних сигналов. Одним из наиболее распространенных внешних сигналов является свет. У человека рецепторы, находящиеся в сетчатке, реагируют на свет и посылают сигнал в супрахиазмальное ядро . Дальнейшее распространение сигнала приводит к выработкегормонов регулирующих циркадную активность организма. Однако при этом такие органы как сердце , печень , почки имеют свои «внутренние часы» и могут выбиваться из ритма, устанавливаемого супрахиазматическим ядром. Сигнал, поступающий в шишковидную железу , вызывает синтез и выделение в кровоток вызывающего сон нейрогормона мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин). У пожилых людей выделяется меньше мелатонина что, вероятно, объясняет, почему старые люди чаще страдают бессонницей. Большая часть исследователей полагает, что супрахиазматическое ядро отвечает за циркадные ритмы и за колебания параметров, связанных с циклом сон - бодрствование, таких как температура тела, давление и продукция мочи.

Циркадианные ритмы: медицинское значение ритмов

Диагностика и лечение часто бывают более успешными, если врач понимает и учитывает роль циркадианных ритмов в патогенезе заболеваний.

Так, в ранние утренние часы ускорена агрегация тромбоцитов - в это же время наиболее высока вероятность инфаркта миокарда ,внезапной сердечной смерти , инсульта - ведущих причин смертности в США.

Учет циркадианных ритмов помогает понять механизмы обострений хронических заболеваний , таких, как ИБС .

От времени суток зависят результаты диагностических исследований - например, показатели АД , температуры , пробы с дексаметазоном , уровень кортизола в плазме. Немногие врачи представляют себе, насколько даже самые простые измерения зависят от того, в какое время они сделаны и в каком состоянии находился больной - спал или бодрствовал.

В течение суток меняется эффективность и токсичность лекарственных средств . Например, смертность крыс, которым в разное время суток вводили одно и то же токсическое вещество, различалась более чем в пять раз. От времени введения препаратов зависитэффективность химиотерапии и особенно эффективность действия анестетиков .

И наконец, время суток определяет риск несчастных случаев , причина которых - в непреодолимой сонливости. Дорожно-транспортные происшествия, ошибки и аварии на производстве чаще всего происходят во второй половине ночи, когда потребность во сне максимальна. Врач должен помнить, какую опасность для здоровья и жизни человека несут в себе требования живущего по часам общества.

Десинхронозы - различные расстройства биоритмов организма, заключающиеся в нарушении направленности и степени сдвига того или иного основного показателя колебательного процесса. - Как правило, десинхронозы проявляются изменением (увеличением или уменьшением) длительности периода, частоты, амплитуды, акрофазы, батифазы того или иного биоритма. - Десинхронозы характеризуются рассогласованием ранее синхронизированных внутри- или межсистемных ритмов.

При рассогласовании ритмов организма с ритмами внешней среды формируется внешняя десинхронизация. - При рассогласовании ритмических процессов внутри организма (на уровне органов, формирующих ту или иную функциональную систему) развивается внутренняя десинхронизация.

Механизмы возникновения десинхронозов - Рассогласование между жизненными (поведенческими) и временными стереотипами организма и существенно изменёнными условиями жизни, работы и отдыха. - Неспособность организма адаптироваться к существенным изменениям электромагнитных влияний Земли и Космоса, другим стрессовым факторам.

Профилактика десинхронозов

Соблюдение режимов сна-бодрствования, активности-отдыха, питания. Рациональная организация режима работы. Поддержание пси хоэмоционального состояния на оптимальном уровне. И в выходные, и в рабочие дни необходимо поддерживать постоянное время засыпания и пробуждения.

Физическая активность, закаливание, пребывание на свежем воз духе, рациональное и полноценное питание, т. е. профилактика забо­ леваний, так как любое заболевание обязательно сопровождается де-синхронозом.

При необходимости перемещений через несколько часовых по ясов - принятие заблаговременных мер, облегчающих адаптацию к новому суточному режиму. После прибытия в место назначения следу ет соответствующим образом организовать свой режим дня, чтобы ус­корить восстановление «внутренней временной организации». При коротких поездках - 1-2 дня - целесообразно принять меры, предотв­ ращающие перестройку биоритмов, так как времени для полной адап­ тации все равно не хватит, а возвращение в свой часовой пояс только усилит десинхроноз.

Все живое на нашей планете несет отпечаток ритмического рисунка событий, характерного для нашей Земли. В сложной системе биоритмов, от коротких - на молекулярном уровне - с периодом в несколько секунд, до глобальных, связанным с годовыми изменениями солнечной активности живет и человек.

Биологические ритмы или биоритмы - это более или менее регулярные изменения характера и интенсивности биологических процессов .

Способность к таким изменениям жизнедеятельности передается по наследству и обнаружена практически у всех живых организмов. Их можно наблюдать в отдельных клетках, тканях и органах, в целых организмах и в популяциях.

Важные достижения хронобиологии:

1. Биологические ритмы обнаружены на всех уровнях организации живой природы. Биоритмика - одно из наиболее общих свойств живых систем.

2. Биологические ритмы признаны важнейшим механизмом регуляции функций организма, обеспечивающим гомеостаз, динамическое равновесие и процессы адаптации в биологических системах.

3. БР, с одной стороны, имеют эндогенную природу и генетическую регуляцию, с другой, их осуществление тесно связано с модифицирующим фактором внешней среды, так называемых датчиков времени. Эта связь в основе единства организма со средой во многом определяет экологические закономерности.

4. Сформулированы положения о временной организации живых систем, в том числе - человека - одним из основных принципов биологической организации. Развитие этих положений очень важно для анализа патологических состояний живых систем.

5. Обнаружены биологические ритмы чувствительности организмов к действию факторов химической и физической природы. Хронофармакология - способы применения лекарств с учетом зависимости их действия от фаз биологических ритмов функционирования организма и от состояния его временной организации, изменяющейся при развитии болезни.

6. Закономерности биологических ритмов учитывают при профилактике, диагностике и лечении заболеваний. Биоритмы подразделяются на физиологические и экологические . Физиологические ритмы, как правило, имеют периоды от долей секунды до нескольких минут (ритмы давления, биения сердца и артериального давления). Имеются данные о влиянии, например, магнитного поля Земли на период и амплитуду энцефалограммы человека.

Экологические ритмы по длительности совпадают с каким-либо естественным ритмом окружающей среды. (суточные, сезонные, приливные и лунные ритмы). Благодаря экологическим ритмам, организм ориентируется во времени и заранее готовится к ожидаемым условиям существования .

Существует несколько концепций эндогенного регулирования биологических ритмов : генетическая регуляция, регуляция с участием клеточных мембран. Большинство ученых склоняются к мнению о полигенном контроле над ритмами . Известно, что в регуляции биологических ритмов принимают участие не только ядро, но и цитоплазма клетки. Центральное место среди ритмических процессов занимает

циркадный ритм , имеющий наибольшее значение для организма. Понятие циркадианного (околосуточного) ритма ввел в 1959 году Халберг. Он является видоизменением суточного ритма с периодом 24 часа, протекает в константных условиях и принадлежит к свободно текущим ритмам. Это ритмы с не навязанным внешними условиями периодом. Они врожденные, эндогенные, т.е. обусловлены свойствами самого организма. Период циркадианных ритмов длится у растений 23-28 часов, у животных 23-25 часов. Поскольку организмы обычно находятся в среде с циклическими изменениями ее условий, то ритмы организмов затягиваются этими изменениями и становятся суточными. Циркадианные ритмы обнаружены у всех представителей животного царства и на всех уровнях организации.

В опытах на животных установлено наличие ЦР двигательной активности, температуры тела и кожи, частоты пульса и дыхания, кровяного давления и диуреза. Суточным колебаниям оказались подвержены содержания различных веществ в тканях и органах, например, глюкозы, натрия и калия в крови, плазмы и сыворотки в крови, гормонов роста и др.

У человека выявлено около 500 функций и процессов, имеющих циркадианную ритмику . У каждого человека в течение суток четко прослеживаются пики и спады важнейших жизненных систем. Важнейшие биоритмы могут быть зафиксированы в хронограммах. Основными показателями в них служат температура тела, пульс, частота дыхания в покое и другие показатели, которые можно определить только при помощи специалистов. Знание нормальной индивидуальной хронограммы позволяет выявить опасности заболевания, организовать свою деятельность в соответствии с возможностями организма, избежать срывов в его работе. Самую напряженную работу надо делать в те часы, когда главнейшие системы организма функционируют с максимальной интенсивностью. ”голубь" – 3 часа дня, "жаворонок" – полдень, "совам" - в 5-6 часов вечера.

Теория "трех ритмов " о полной независимости этих многодневных ритмов как от внешних факторов, так и от возрастных изменений самого организма. Пусковым механизмом этих исключительных ритмов является только момент рождения (или зачатия) человека. Родился человек, и возникли ритмы с периодом в 23, 28 и 33 суток, определяющие уровень его физической, эмоциональной и интеллектуальной активности. Графическим изображением этих ритмов является синусоида. Однодневные периоды, в которые происходит переключение фаз ("нулевые" точки на графике) и которые якобы отличаются снижением соответствующего уровня активности, получили название критических дней. Если одну и ту же "нулевую" точку пересекают одновременно две или три синусоиды, то такие "двойные " или "тройные " критические дни особенно опасны. Не подтверждено исследованиями.

Механизмы . Большинство ритмических изменений мы не замечаем - таковы, например, гормональные приливы и отливы, циклы быстрой и медленной активности мозга, циклические колебания температуры тела.

3 группы ритмов:

1. циркадные ритмы (их период равен примерно суткам) Цикл сна и бодрствования у человека, суточные колебания температуры тела, концентрации гормонов, мочеотделения, спады и подъемы умственной и физической работоспособности - все это примеры циркадианных ритмов.

2. инфрадианные (больше суток). Впадают в зимнюю спячку - этот годичный цикл относится к инфрадианным ритмам, так же как, например, менструальные циклы у женщин.

3. ультрадианный ритм (меньше суток, пример-концентрация внимания, вечером болевая чувствительность уменьшается, процессы секреции) Цикличность фаз, чередующихся на протяжении 6-8-часового нормального сна у человека, - один из многих примеров подобных ритмов. О 2 и 3 ритмах мало известно. Внешняя среда не влияет на ритмы. Внутри каждого человека есть биологические часы, которые являются свободноживущими ритмами.

Объявлением лауреатов премии по физиологии и медицине началась в понедельник в Стокгольме ежегодная Нобелевская неделя. Нобелевский комитет заявил, что в этой номинации премии за 2017 год удостоены исследователи Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг за

открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы — циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи.

Жизнь на Земле адаптирована к вращению планеты. Уже давно было установлено, что все живые организмы, от растений до людей, обладают биологическими часами, которые позволяют организму приспосабливаться к изменениям, происходящим в течение суток в окружающей среде. Первые наблюдения в этой области были сделаны еще в начале нашей эры, с XVIII века начались более тщательные исследования.

К XX веку циркадные ритмы растений и животных были изучены достаточно полно, но оставалось секретом, как именно работают «внутренние часы». Этот секрет удалось раскрыть американским генетикам и хронобиологам Холлу, Росбашу и Янгу.

Модельным организмом для исследований стали плодовые мушки. Команде исследователей удалось обнаружить у них ген, контролирующий биологические ритмы.

Ученые выяснили, что этот ген кодирует белок, который накапливается в клетках на протяжении ночи и разрушается в течение дня.

Впоследствии они выделили и другие элементы, отвечающие за саморегуляцию «клеточных часов» и доказали, что биологические часы аналогичным образом работают и у других многоклеточных организмов, включая людей.

Внутренние часы адаптируют нашу физиологию к совершенно разному времени суток. От них зависит наше поведение, сон, метаболизм, температура тела, уровни гормонов. Наше самочувствие ухудшается, когда появляется несоответствие между работой внутренних часов и окружающей средой. Так, на резкую смену часового пояса организм реагирует бессонницей, усталостью, головной болью. Синдром смены часового пояса, джетлаг, уже несколько десятков лет входит в Международную классификацию болезней. Несовпадение образа жизни с ритмами, диктуемыми организмом, приводит к повышению риска развития множества заболеваний.

Первые задокументированные эксперименты с внутренними часами провел в XVIII веке французский астроном Жан-Жак де Меран. Он обнаружил, что листья мимозы опускаются с приходом темноты и вновь расправляются утром. Когда де Меран решил проверить, как растение будет вести себя без доступа света, оказалось, что листья мимозы опускались и поднимались независимо от освещения - эти явления были связаны с изменением времени суток.

В дальнейшем ученые выяснили, что подобные явления, подстраивающие организм под изменения условий в течение суток, есть и у других живых организмов.

Они были названы циркадными ритмами, от слов circa - «вокруг» и dies - «день». В 1970-х годах физик и молекулярный биолог Сеймур Бензер задался вопросом, можно ли идентифицировать ген, контролирующий циркадные ритмы. Ему удалось это сделать, ген получил название period, но механизм контроля оставался неизвестен.

В 1984 году узнать его удалось Холлу, Ройбашу и Янгу.

Они изолировали необходимый ген и выяснили, что он отвечает за процесс накопления и разрушения в клетках ассоциированного с ним белка (PER) в зависимости от времени суток.

Следующей задачей исследователей стало разобраться, как возникают и поддерживаются циркадные колебания. Холл и Росбаш предположили, что накопление белка блокирует работу гена, тем самым регулируя содержание белка в клетках.

Однако, чтобы заблокировать работу гена, белок, образующийся в цитоплазме, должен добраться до ядра клетки, где находится генетический материал. Оказалось, что PER действительно ночью встраивается в ядро, но как он туда попадает?

В 1994 году Янг открыл еще один ген, timeless, кодирующий белок TIM, необходимый для нормальных циркадных ритмов.

Он выяснил, что когда TIM связывается с PER, они оказываются способны проникнуть в ядро клетки, где и блокируют работу гена period благодаря ингибированию по принципу обратной связи.

Но некоторые вопросы все еще оставались без ответа. Например, что контролировало частоту циркадных колебаний? Янг в дальнейшем обнаружил еще один ген, doubletime, отвечающий за образование белка DBT, который задерживал накопление белка PER. Все эти открытия помогли понять, как колебания приспособлены к 24-часовому суточному циклу.

Впоследствии Холл, Ройбаш и Янг сделали еще несколько открытий, дополняющих и уточняющих предыдущие.

Например, они выявили ряд белков, необходимых для активации гена period, а также раскрыли механизм, с помощью которого внутренние часы синхронизируются со светом.

Наиболее вероятными претендентами на Нобелевскую премию в этой области были названы вирусолог Юань Чанг и ее муж, онколог Патрик Мур, открывшие ассоциированный с саркомой Капоши вирус герпеса восьмого типа; профессор Льюис Кантли, обнаруживший сигнальные пути ферментов фосфоинозитид-3-киназ и изучивший их роль в росте опухолей и профессор Карл Фристон, внесший серьезный вклад в анализ данных, полученных методами визуализации мозга.

В 2016 году лауреатом премии японец Есинори Осуми за открытие механизма аутофагии — процесса деградации и переработки внутриклеточного мусора.

Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили троим исследователям, чьи работы помогли нам понять, как работают биологические часы.

Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг. (Фото: Chinese University Of Hong Kong Handout / EPA.)

Колебания белка PER – молекулярная пружина суточных ритмов: накапливаясь в клетке, белок проникает в ядро и подавляет активность собственного гена; затем PER постепенно разрушается и освобождает свой ген – цикл повторяется. (Иллюстрация: Nobelprize.org.)

Жизнь на Земле с самого начала должна была приспосабливаться к тому, что день регулярно сменяет ночь, а ночь сменяет день. Почти все живые существа обзавелись специальным часовым механизмом, который переключает организм из дневного режима в ночной и обратно. Самая наглядная демонстрация того, как работают биологические часы, – чередование сна и бодрствования. Но биологические часы – это не только сон. Известно, что днем и ночью у нас разная температура тела, что днем и ночью у нас по-разному работают сердце и сосуды, что обмен веществ подчиняется суточным (или циркадным, или циркадианным) колебаниям. И то же самое можно сказать про другие живые организмы – про животных и про растения, про одноклеточных и многоклеточных.

То, что живой мир подчиняется какому-то внутреннему хронометру, заметили довольно давно. Еще в первой половине XVIII века французский астроном Жан-Жак де Меран обратил внимание на то, что растения гелиотропов, которые поворачивают соцветия вслед за солнцем и опускают свои листья на ночь, продолжают поднимать и опускать листья в полной круглосуточной темноте. Иными словами, дело вовсе не в том, есть солнце или нет, а в каком-то внутреннем механизме. Но что это за механизм? Ведь ни движение листьев, ни колебания температуры тела, ни сон – это не механизм, это лишь следствия его функционирования.

В начале 70-х годов прошлого века генетикам удалось найти зону в геноме дрозофил, которая управляла суточными ритмами. Если в эту геномную зону попадали какие-то изменения, суточный ритм мух выходил из 24-часового расписания, так что одни мухи жили так, как если бы в сутках было меньше часов – например, всего 19, а для других мух сутки увеличивались до 29 часов. Очевидно, все дело было в каком-то гене, который здесь находился. Он получил название period или per .

В 1984 году нынешние нобелевские лауреаты – Джеффри Холл (Jeffrey C. Hall ) и Майкл Росбаш (Michael Rosbash ), которые тогда работали в Брандейском университете, и Майкл Янг (Michael W. Young ) из Рокфеллеровского университета – сообщили сразу в двух статьях, что им удалось точно определить, где в геноме дрозофил сидит ген per. Впоследствии Холл и Росбаш сумели показать, что уровень белка PER в клетках колеблется в зависимости от времени суток: ночью его становится все больше, а днем, наоборот, все меньше и меньше. Вот, казалось бы, прекрасная молекулярная пружина, определяющая ход биологических часов.

Но почему белка становится то больше, то меньше? Проще всего было бы объяснить это отрицательной обратной связью. Как известно, многие белки блокируют работу собственных генов: если белковых молекул становится слишком много, они подавляют активность собственного гена, и не дают синтезировать новые копии РНК (напомним, что РНК-копия нужна для синтеза белка, без РНК никакого белка не получится).

Одновременно в клетке работают молекулярные машины, расщепляющие белки, и белок PER в том числе. Его становится все меньше, и в конце концов он освобождает собственный ген, так что тот начинает снова работать – цикл повторяется. Сам белок PER может взаимодействовать и с другими генами, повышая или понижая их активность, а те, в свою очередь, могут работать еще с каким-то набором генов – таким образом, за счет колебаний PER можно настроить работу множества внутриклеточных процессов. Заодно заметим, что в такой модели смена дня и ночи вообще не требуется – циклические молекулярные изменения происходят сами по себе, хотя, конечно, в действительности в живых организмах время суток, то бишь режим освещенности влияет на работу циркадных молекул.

Модель, в которой белок PER управляет собственной концентрацией, легко и изящно объясняла функционирование суточных ритмов, но поначалу в ней были некоторые белые пятна. Если вспомнить, что белки синтезируются в цитоплазме клетки, а ДНК сидит в клеточном ядре, то возникает вопрос: как PER проникает в ядро? То, что он проникает, доказали те же Холл и Росбаш, но кто ему помогает туда проникнуть? Загадка разрешилась в 1994 году, когда Майкл Янг нашел белку PER помощника – им оказался ген timeless и его белок TIM, который, как оказалось, абсолютно необходим для нормального хода биологических часов. Чтобы проникнуть в ядро, белку PER нужен белок TIM. Впоследствии Майкл Янг нашел еще один важный суточный белок – DBT, кодируемый геном doubletime . Задача белка DBT – делать так, чтобы PER накапливался и разрушался в соответствии с 24-часовым циклом. Иными словами, DBT контролирует точность хода биологических часов.

Конечно, это не все белки, от которых зависят суточные ритмы; в частности, как мы говорили выше, есть специальные молекулы, которые сообщают часовому механизму, много ли снаружи света (белки, которые синхронизируют аппарат биологических часов со временем суток, тоже открыли Холл, Росбаш и Янг). Тем не менее, принципиальная схема осталась неизменной: чтобы суточные ритмы работали, нужен PER, которого в клетке то много, то мало, нужен TIM, которые поможет PER проникнуть в ядро, и нужен DBT, который следит за частотой PER. И, что важно, схема эта оказалась универсальной – не только у дрозофил суточные часы работают по такой схеме, но вообще у всех живых существ.

Конечно, тут стоит напомнить, сколь много знание циркадного механизма значит для медицины. В последнее время мы все чаще слышим о том, какие проблемы могут возникнуть из-за сломанных биологических часов – что неудивительно, если учесть, сколько всего от них зависит. И речь не только о нарушениях сна; есть данные, что из-за проблем с суточными ритмами повышается вероятность , и что расстроенные биологические часы способствуют накоплению – со всеми вытекающими метаболическими проблемами.

Конечно, относительно суточных ритмов есть еще масса вопросов, связанных с их регуляцией и настройкой, с иерархией и взаимоотношениями часов из разных органов и тканей; наконец, есть кроме суточных ритмов, есть и месячные, и сезонные, и очевидно, что они как-то с суточными «коллегами».

Однако все это не отменяет того очевидного факта, что Холл, Росбаш и Янг раскрыли глубинную суть одного из самых фундаментальных свойств всех живых организмов, а растущее день ото дня количество статей на тему биологических часов говорит о том, что нынешним лауреатам удалось создать целое направление в современной биологии.